Los biosimilares son medicamentos biológicos similares a otros de origen biológico que ya han sido autorizados por los reguladores y cuya patente ha caducado, por lo que son medicamentos reguladores del mercado al favorecer la reducción de precios de los medicamentos innovadores una vez que el biosimilar entra en el mercado. A un producto biológico similar y a su correspondiente medicamento de referencia se les presupone el mismo perfil de eficacia y seguridad, y son generalmente utilizados como tratamiento en las mismas condiciones.
Esta presunción de que ambos medicamentos biológicos, original y similar, tienen el mismo perfil de eficacia y seguridad nos introduce en dos cuestiones esenciales para la comprensión de los procesos de autorización de los medicamentos biosimilares; se trata de las nociones de comparabilidad e intercambiabilidad. La comparabilidad (el carácter de comparables que deben tener ambos productos), constituye el eje que vertebra la mayoría de las directrices, ya que sustenta precisamente su cualidad de similar frente al medicamento original e innovador. El hecho de que el proceso de autorización de los biosimilares se sustente sobre la comparabilidad exime a estos medicamentos de probar el beneficio para el paciente, ya que este ya ha sido probado y demostrado en el medicamento original, pero le carga con la prueba de dicha comparabilidad en todos los aspectos relativos a la calidad, seguridad y eficacia del medicamento, de cuyo resultado positivo depende precisamente la calificación de bioequivalencia o biosimilitud.
En cuanto a la intercambiabilidad, hay que recordar que el medicamento de referencia, al que se refiere la solicitud de autorización de comercialización del biosimilar, “es un medicamento que ha obtenido una autorización de comercialización por parte de un Estado miembro o de la Comisión Europea basándose en el expediente completo”. Es decir, previa presentación de los datos preclínicos, clínicos y de seguridad, conforme a las disposiciones aplicables a los medicamentos originales. Se podría pensar que los medicamentos biosimilares, una vez superada con éxito la prueba de la comparabilidad, pueden sustituir sin más a los de referencia, como lo hacen los genéricos con los medicamentos químicos de referencia. Sin embargo, la EMA aclara que tal decisión de intercambiabilidad queda fuera de su competencia y deja la misma al criterio que establezcan los diferentes estados miembros: “Las decisiones sobre intercambiabilidad y/o sustitución dependen de las autoridades competentes de cada país y están fuera del ámbito de la EMA y del CHMP . Para poder fundamentar sus decisiones, los Estados miembros disponen de acceso a la evaluación científica realizada por el CHMP y a la totalidad de la información presentada”.
Por tanto, los EEMM son quienes tienen potestad para decidir cómo afrontar la potencial intercambiabilidad y sustitución de los biológicos de referencia por los biosimilares, y quienes definen si es el médico (intercambio terapéutico) o el farmacéutico (sustitución) quien debe decidirlo, o cómo involucrar a los pacientes en el proceso de toma de decisiones.
La intercambiabilidad se define como “la práctica médica de cambiar un medicamento por otro del que se espera el mismo efecto clínico, en un paciente con una condición clínica concreta, por iniciativa o, con acuerdo, del prescriptor”. En la mayor parte de los países desarrollados suele estar permitida, aunque debe realizarse bajo la responsabilidad del facultativo tratante o siguiendo la política establecida en el centro asistencial, y siempre procurando mantener la trazabilidad de las sustituciones realizadas, ya que esta trazabilidad es clave en la farmacovigilancia.
Precisamente, son los aspectos relacionados con la farmacovigilancia, por el potencial de inmunogenicidad de los productos biológicos, los que hacen que en España al igual que en el resto de la Unión Europea la prescripción en el caso de todos los medicamentos biológicos deberá realizarse siempre por marca tal como establece la directiva europea de Sanidad transfronteriza (2012/52/UE).
Por su parte, la sustitución se define como “la práctica de dispensar un medicamento en lugar de otro equivalente e intercambiable a nivel de la farmacia y sin consultar al prescriptor”. A diferencia de los medicamentos genéricos, la sustitución automática no se considera apropiada para los medicamentos biológicos y en muchos Estados miembros de la UE se han desarrollado normas específicas al respecto. Así, en la UE priman los países que prohíben explícitamente la sustitución de biológicos originales por biosimilares por parte de los farmacéuticos (20 de los 31 países cuentan con leyes o normas que así lo establecen).
No es de extrañar que la sustitución esté prohibida en la mayoría de los países de la UE, ya que esta dificultaría el cumplimiento de los requerimientos de farmacovigilancia, no solo en lo relativo a la trazabilidad mencionado anteriormente, sino en la asignación de la relación causal en caso de reacción adversa. Por ello, se debe garantizar la adecuada identificación y trazabilidad del biosimilar en el circuito de prescripción, dispensación, administración y en los registros pertinentes, pero también evitar cambios innecesarios que complicarían, en la notificación del caso, la atribución del efecto adverso a un medicamento concreto.
Además, existen otros factores adicionales que recomiendan la no sustitución: los efectos sobre la administración al cambiar el dispositivo, el impacto sobre la adherencia o las dudas que puedan aparecer ante un cambio de sustitución clínica después de un cambio de marca.
Por todos estos motivos, países como el Reino Unido, Alemania, Italia y España han impedido normativamente que los medicamentos biológicamente similares puedan ser sustituidos a nivel farmacéutico. Sin embargo, otros como Francia han sido más laxos, mientras que Portugal carece de una regulación específica al respecto. En el otro extremo, en Estonia y Polonia sí se produce una sustitución efectiva de biosimilares a nivel farmacéutico. Fuera de Europa, Japón y Australia no permiten la sustitución automática de biosimilares, mientras que en EEUU existe una alta variabilidad entre los estados que conforman el país, con muchos de ellos que sí lo permiten, a no ser que el clínico especifique lo contrario.
Es importante resaltar que en España la Orden Ministerial 2874/2007 y con posterioridad la Nota Informativa de la AEMPS de 24/4/2009 sobre “Medicamentos que no deben ser objeto de sustitución por otro medicamento con el mismo principio activo sin permiso expreso del médico prescriptor”, identifica a los medicamentos biológicos, incluidos los biosimilares, como no sustituibles. Esto implica que en nuestro país no puede existir sustitución del medicamento prescrito ni por el farmacéutico ni por comisiones de farmacia ni otras instancias similares, en ningún ámbito asistencial, sin permiso expreso del médico prescriptor. Esta idea se recoge igualmente en la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos que menciona expresamente que “En el caso de los medicamentos biosimilares, se respetarán las normas vigentes según regulación específica en materia de sustitución e intercambiabilidad” (artículo 90.5 del texto refundido en el Real Decreto Legislativo 1/2015).
Por tanto, queda claro que la intercambiabilidad y especialmente la sustitución automática no son la norma en nuestro contexto, por este motivo creo que es importante que en España no se camine hacia marcos que solo están vigentes en países del este, por motivos estrictamente presupuestarios.
Álvaro Hidalgo Vega
