La Organización Mundial de la Salud (OMS), la Comisión Europea y el Departamento de Salud de EE.UU., entre otras instituciones, han declarado a las infecciones por bacterias multirresistentes como un reto global y urgente para la salud pública1,2,3. Esto es debido a que la resistencia de estas bacterias a los antibióticos disponibles tiene consecuencias directas e indirectas para los pacientes y la sociedad, como la prolongación de las enfermedades y estancias hospitalarias de los pacientes, el aumento de riesgo para los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos invasivos, las pérdidas de productividad asociadas a estas patologías y las elevadas tasas de morbilidad y mortalidad1. Pero estas infecciones llevan también asociado un considerable aumento de los costes económicos derivados del manejo de estos episodios1.

La Comisión Europea ha notificado que el coste combinado directo e indirecto debido a las resistencias a los antimicrobianos (RAM) suma 1,5 billones de euros al año en la Unión Europea4. En los Estados Unidos, algunas estimaciones llegan a citar cifras de hasta 20 billones de dólares por costes sanitarios directos, a los que habría que sumar costes adicionales para la sociedad por pérdida de productividad de hasta 35 billones de dólares al año5. Para cuando llegue 2050, el mundo está en riesgo de perder hasta un 3,8% de su producto interior bruto (PIB) anual, con un déficit de hasta 3,4 trillones de dólares para 2030, una cifra similar a las pérdidas provocadas por la crisis financiera mundial de 20086.

Estos números se reflejan a nivel de paciente. En el estudio SEUR7, realizado para investigar el uso de recursos hospitalarios asociado al manejo clínico de las infecciones causadas por bacterias gram negativas resistentes a carbapenémicos (GNRC) en pacientes hospitalizados en UCI en condiciones de práctica clínica real en España, se observó que el coste medio total asociado a los recursos utilizados por paciente durante el episodio de infección fue de 96.878 €. Este coste medio total incluye 84.140 € de la estancia en el hospital, 11.021 € de los tratamientos (558 € de antibióticos y 10.463 € de otros tratamientos, incluyendo el coste del manejo clínico de eventos adversos graves) y 1.717 € de pruebas de diagnóstico clínico7.

Los tratamientos (en su mayoría antimicrobianos) y las pruebas de diagnóstico clínico representan la parte más pequeña del uso de recursos y sus costes (el 13% del coste medio total), y en concreto el coste de los antibióticos representa tan solo el 1% del coste medio total de un episodio de infección7. El resto corresponde principalmente a las largas estancias hospitalarias (hasta los 63 días, dependiendo del patógeno y el sitio de infección) y uso de recursos asociados que suponen las infecciones por resistentes a carbapenémicos8. Por otra parte, los costes indirectos estimados suponen el 17% de la carga económica de estas infecciones, provenientes principalmente de los costes relacionados con la pérdida de productividad debida a la muerte prematura causada por infecciones por bacterias GNRC (9,21 años de media por episodio9).

Existe una necesidad no cubierta muy importante de mejorar la eficacia, la seguridad y el uso de los recursos para las infecciones resistentes a carbapenémicos desde una perspectiva tanto clínica como social y económica9. Se deben focalizar por tanto los esfuerzos en políticas de prevención para evitar las infecciones por patógenos GNRC y su carga, así como para reducir los costes directos producidos por la morbimortalidad10.

Pero también se deben fomentar la innovación en antibioterapia y el desarrollo de nuevos antibióticos, que supongan un tratamiento eficaz frente a esta necesidad clínica no cubierta, ya que si hubiera disponibilidad de antimicrobianos eficaces capaces de curar los episodios por GNRC, es de esperar que el uso de recursos y de costes asociados a la estancia hospitalaria disminuya en proporción7.

Retos para impulsar la innovación y el desarrollo de nuevos antibióticos:

Los nuevos antimicrobianos, especialmente aquellos activos contra patógenos multirresistentes, están sujetos a una administración estricta para retrasar el desarrollo de resistencias por parte de los patógenos. Para muchos antimicrobianos, hay pocos reemplazos o productos alternativos en desarrollo, y aún menos que se dirijan a múltiples patógenos resistentes a los medicamentos11.

Por muchas razones, el sector farmacéutico considera que la inversión en nuevos antimicrobianos es comercialmente poco atractiva. Las empresas citan como problemas los altos costes de investigación y desarrollo, la vigilancia posterior a la comercialización y la logística de mantener las cadenas de suministro11,12. Además, es difícil para las empresas recuperar estos costes debido a la estricta administración antimicrobiana, junto con el limitado período de exclusividad en el mercado, durante el cual las empresas esperan generar la mayor cantidad de ingresos. Cuando los antimicrobianos genéricos ingresan al mercado a un precio más bajo, generalmente se produce una caída sustancial en las ventas del producto original12.

Por otro lado, las ventas de nuevos antimicrobianos pueden ser bajas si hay pocos brotes de infecciones farmacorresistentes durante el período de exclusividad comercial. Los nuevos antimicrobianos han fracasado en el mercado. De acuerdo con el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), en 2020, solo 41 nuevos antimicrobianos se encontraban en ensayos clínicos de fase 1 a 3, en comparación con unos 1800 agentes de inmuno-oncología12.

Recientemente, se llevó a cabo un estudio para determinar las diferencias observadas en la disposición a pagar del sistema sanitario español en distintos tratamientos, incluyendo los antimicrobianos, analizando el coste del tratamiento hasta lograr la curación clínica en diferentes áreas terapéuticas13. Se observó una importante variabilidad entre áreas terapéuticas, y el coste por curación de los antibacterianos (estimado entre 107€ – 8.042€) fue considerablemente inferior al de los tratamientos oncológicos (el más elevado, de aproximadamente 76.588€ – 790,811€ en el caso de los tratamientos frente a linfomas por ejemplo)13. Esta significativa variabilidad puede explicarse debido a la mayor duración de los tratamientos y, en algunas situaciones, por los precios más elevados de los medicamentos, o por las tasas de curación clínica relativamente más bajas, que reflejan las enfermedades en el ámbito oncológico13.

Históricamente, el precio de los antibióticos ha sido mucho más bajo que el de los tratamientos para las enfermedades del corazón o el cáncer. Dado que muchos antibióticos no están patentados y, por tanto, tienen un precio bajo, muchos sistemas sanitarios han llegado a esperar que todos los antibióticos nuevos tengan un precio similar, incluso en el caso de antibióticos innovadores dirigidos contra patógenos multirresistentes14. El impacto negativo de esta expectativa de precios y la incertidumbre de ser reembolsado han hecho que varias empresas hayan reducido su I+D en antibióticos15,16.

Y sin embargo, según este estudio, los antibióticos ofrecen una relación coste-efectividad significativamente mejor que otros tratamientos, más caros y con peores resultados en salud13. Ante esta creciente falta de inversión en I+D de antibióticos, tal vez merezca la pena considerar la posibilidad de aplicar nuevos incentivos de reembolso para fomentar la I+D de tratamientos antimicrobianos nuevos y específicos.

Modelos innovadores para la financiación de nuevos antibióticos basados en la evaluación del valor

En relación con la implementación de incentivos económicos, existe la necesidad urgente de utilizar nuevos métodos de evaluación y financiación para los nuevos antibióticos, incluyendo el uso de datos no clínicos de farmacocinética y farmacodinámica y datos microbiológicos in vitro para predecir la respuesta de los patógenos multirresistentes y el reconocimiento de su valor social como, por ejemplo, su utilidad para evitar la diseminación de las infecciones a la población general17.

Se deberían incluir medidas diseñadas para la evaluación de los beneficios públicos de los nuevos antibióticos en términos más amplios, tales como el valor de la diversidad (las ventajas de tener una gama de tratamientos); el valor de la transmisión (las ventajas de evitar la diseminación de la infección a la población); el valor de la capacitación (las ventajas de permitir que puedan tener lugar procedimientos médicos y quirúrgicos); el valor del espectro (las ventajas de sustituir antimicrobianos de amplio espectro por unos de espectro más reducido dirigidos a patógenos específicos); y, potencialmente, el valor de cobertura (las ventajas de tener tratamientos disponibles en caso de un aumento súbito o importante de la prevalencia de las infecciones), como recomiendan diversos informes de organismos internacionales18,19,20,21.

En el Reino Unido, en 2018, la Economic Evaluation of Health and Care Interventions (EEPRU) publicó un marco para la evaluación del valor de nuevos antimicrobianos18. En línea con esto, en 2019, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) acordó un plan de acción de 5 años para hacer frente a la resistencia a los antibióticos, en el que se comprometió a probar una nueva forma de reembolsar los antimicrobianos que incentivara la investigación y el desarrollo11.

Este nuevo modelo de reembolso propuesto es un contrato basado en suscripción, en el que los pagos realizados por el National Health Service (NHS) a la empresa fabricadora no dependen del volumen de medicamentos suministrados (también conocido como pago «desvinculado»)11,12. En cambio, los pagos se basan en los beneficios que el antibiótico ofrece a los pacientes y al NHS, que se han estimado mediante una evaluación por parte del NICE. El objetivo de esta evaluación y de este sistema de pago es compensar a las compañías en base al valor incremental neto de los beneficios en salud (medido en años de vida ajustados por calidad – AVACs) para el NHS y para la sociedad en su conjunto del uso de antibióticos innovadores12. En la actualidad, esta evaluación y aplicación del modelo se ha hecho en dos antibióticos, y se prevé aplicar a futuros antimicrobianos innovadores.

Bibliografía

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  10. Cantón R, Huarte R, Morata L, Trillo-Mata JL, Muñoz R, González J, Tort M, Badia X. Determining the burden of infectious diseases caused by carbapenem-resistant gram-negative bacteria in Spain. Enferm Infecc Microbiol Clin (Engl Ed). 2021 Apr;39(4):179-183. English, Spanish. doi: 10.1016/j.eimc.2020.04.009. Epub 2020 Jun 21. PMID: 32576392 11. NICE GUIDELINE. Models for the evaluation and purchase of antimicrobials: https://www.nice.org.uk/about/what-we-do/life-sciences/scientific-advice/models-for-the-evaluation-and-purchase-of-antimicrobials
  11. NICE GUIDELINE. Models for the evaluation and purchase of antimicrobials: https://www.nice.org.uk/about/what-we-do/life-sciences/scientific-advice/models-for-the-evaluation-and-purchase-of-antimicrobials
  12. NICE. Cefiderocol for treating severe drug-resistant gram-negative bacterial infections. https://www.nice.org.uk/about/what-we-do/life-sciences/scientific-advice/models-for-the-evaluation-and-purchase-of-antimicrobials/cefiderocol
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