La investigación biomédica en España exige tener un conocimiento actualizado de la realidad investigadora y de su marco ético/legal. Para poder avanzar en el conocimiento de las enfermedades, las muestras biológicas de origen humano son imprescindibles.
Los estudios de investigación con muestras biológicas humanas deben realizarse con un número de muestras lo suficientemente amplio para reflejar la diversidad de la población. Asimismo, deben cumplir los requisitos estandarizados de calidad adecuada para garantizar los resultados de la investigación a desarrollar. Además, la investigación con seres humanos y la obtención y derivación de muestras biológicas humanas e información clínica a estudios de investigación, está sujeta a una serie de requisitos y restricciones legales. Los Centros de Investigación Biomédica en Red (CIBER) y los biobancos, que nacieron legalmente en el 2007, son los encargados de recoger y custodiar muestras humanas y sus datos asociados, garantizando la más alta calidad, confidencialidad de los donantes y cumpliendo la normativa ética y legal vigente. Así, los biobancos disponen de miles de muestras de diferentes tipos y patologías, incluidas enfermedades raras y donantes sanos, que ponen a disposición de la comunidad científica para que puedan desarrollar sus estudios con la mayor brevedad posible.
En 2009, a iniciativa del Instituto de Salud Carlos III se creó la Red Nacional de Biobancos (RNBB), un organismo que dota de valor añadido al conjunto de biobancos españoles. Su objetivo fundamental es el de proporcionar soporte de alto nivel científico, técnico y tecnológico a los proyectos de I+D+i en ciencias y tecnologías de la salud, así como fomentar la innovación en tecnologías sanitarias, mediante el suministro de muestras biológicas humanas y datos asociados de excelente calidad.
La RNBB está formada por 39 instituciones de toda España, agrupando biobancos hospitalarios, redes autonómicas, biobancos en red, biobancos de los principales Institutos de Investigación Sanitaria, biobancos de centros de investigación y universidades de todo el país. Actualmente se coordina desde el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) cuya sede se encuentra en el Institut d’Investigació Sanitària Illes Balears (IdISBa), y su coordinadora desde hace 2 años es Cristina Villena. Para ella, “la Red Nacional de Biobancos nos posiciona a nivel nacional como una red riquísima. Tiene una madurez propia y mueve la rueda de toda la actividad de los biobancos a nivel nacional”.
Villena viene del mundo de la virología y estuvo mucho tiempo trabajando sobre el virus del SIDA, más adelante se trasladó a Mallorca y fue ahí donde comenzó su andadura en el mundo de los biobancos. Primero a través del CIBERES, luego con la creación del biobanco y actualmente coordinando la Red Nacional de Biobancos. Tras estos dos años como coordinadora de la RNBB, Villena se siente muy satisfecha del trabajo realizado hasta ahora, “se ha publicado el catálogo de muestras existentes en los biobancos, ya que hacía mucho tiempo que nos lo demandaban y no conseguíamos visibilizar lo que realmente hacíamos”. Así los investigadores o cualquier persona que desee acceder a su web pueden saber la tipología de muestras que hay y peticionarlas. Ahí es donde entra la RNBB, para ayudar al investigador en todo lo que necesite, tal y como cuenta Cristina: “si no lo encuentra en nuestro catálogo, hacemos una difusión a todos los biobancos para que digan si tienen esas muestras y si no las tienen se montarían circuitos de recogidas prospectivas de esas muestras”.
Los biobancos son los conectores entre el paciente, el clínico y el investigador, constituyéndose como un punto clave en nuestro sistema sanitario: los pacientes donan los tejidos, los clínicos son los encargados de recoger las muestras y los investigadores de hacer uso de ellas para sus estudios. Por eso les gustaría que hubiera un mayor conocimiento social a todos los niveles: qué es un biobanco, cuál es su actividad y también que existe una Red Nacional de Biobancos porque muchas personas lo ignoran, incluso profesionales sanitarios e investigadores. “Algunos sí saben que existen biobancos o han oído hablar de ellos, pero no saben hasta qué punto les pueden ayudar en su investigación”, analiza la coordinadora de la RNBB.
El funcionamiento básico de esta Red Nacional de Biobancos es que cada una de las instituciones que la componen colabora en la Red aportando un máximo de 5 profesionales por biobanco. “Nos estructuramos en programas para poder ofrecer un mejor servicio a los investigadores”, detalla Cristina. De cada programa emanan diferentes líneas de trabajo estructuradas en pequeños proyectos, y es ahí donde participan los biobancos de la Red.
También disponen de servicios, siendo el principal el de suministro de muestras y además han identificado que son un punto de referencia para muchos investigadores y han creado un Comité de Asesoramiento Ético-Legal. “Es un grupo formado por expertos de biobancos en temas éticos-legales. Cuando recibimos consultas en este sentido se deriva a ellos: las estudian y se ponen en contacto con el investigador para darle soluciones”, resalta Villena. La Comisión de Calidad es otro de los puntos clave de la RNBB, ya que, según su coordinadora, es lo que les está ayudando a actuar realmente como una organización única en la elaboración de procedimientos. Además, para facilitar la divulgación y profesionalizar esta área han incorporado a un profesional de la comunicación.
Líneas estratégicas, objetivos y retos
La principal línea estratégica que Cristina Villena está siguiendo para coordinar la Red Nacional de Biobancos es visibilizar las muestras que existen para que los investigadores acudan directamente a los biobancos a solicitarlas, y la segunda es mejorar el servicio como ventanilla única lo máximo posible, “intentamos coordinar las peticiones de los investigadores a todos los biobancos”. También se ha puesto en marcha un seguimiento posterior, para ver qué nivel de satisfacción ha tenido el investigador y el biobanco, “así tenemos feedback de las dos partes y sabemos qué ocurre después”, señala.
A Villena y a todo su equipo le gustaría mejorar estos procesos porque “la burocracia enlentece mucho la cesión de muestras y nosotros queremos lo contrario: motivar muchísimo esta cesión. No queremos que las muestras se queden guardadas en los biobancos, queremos que haya pocas muestras y que salgan más de las que entren”, explica. En este sentido, también están fomentando las colecciones prospectivas, es decir, que “de una institución puede haber una colección o colecciones de muestras que se recojan porque hay grupos potentes de investigación, pero también queremos promover las necesidades no cubiertas de investigadores de otros centros y se les pueda enviar las muestras que necesitan”.
Los objetivos que a corto plazo se plantea la RNBB es mejorar el catálogo conociendo, a través de encuestas, las necesidades de los investigadores “queremos que sea un catálogo muy vivo, es decir, que se actualice casi a tiempo real”, lo que conlleva tener una interoperabilidad entre las bases de datos de los biobancos. También les gustaría mejorar el sistema de gestión de solicitudes, automatizarlo y profesionalizarlo tanto como puedan y, por supuesto, generar conocimiento de los biobancos en la sociedad: “que todo el mundo sepa que existen los biobancos igual que saben que existe un quirófano”, subraya.
Los principales retos de futuro para los biobancos y a las necesidades que tendrán que dar respuesta son los datos clínicos, “no todos los biobancos consiguen acceder a la caracterización clínica de las muestras que se están guardando. Una muestra sin datos clínicos no sirve de nada”. Para Villena es muy difícil, a priori, recoger un mínimo de datos clínicos de un paciente porque el investigador solicita muchos datos, “falta converger bien la parte de dato clínico que se necesita para facilitar la información a los investigadores”, narra.
Otro gran desafío que tienen por delante es la internacionalización de la investigación en España. “Una de nuestras fortalezas es que muchísimos de los biobancos están dentro de los hospitales, en cambio hay otros países que tienen los biobancos a 10 o 20 km del hospital”, detalla Cristina. Además, la calidad de la muestra que se ofrece en España, según Villena, es excelente y tiene una solidez por el tipo de estudio que necesitan esas muestras. A nivel europeo existe una estructura de biobancos y la RNBB estaría encantada de colaborar con ella, sin embargo, se requiere una inversión por parte del gobierno para poder participar y hasta ahora España no la ha hecho. “Los biobancos están siendo esenciales y nos gustaría poner a España en el lugar que le pertenece en este ámbito”, defiende la coordinadora de la Red.
La colaboración con otras estructuras de investigación en España ha sido a motu propio al saber que el Instituto de Salud Carlos III había creado varias plataformas de investigación, pero cada una había seguido su propio camino. “Nos pusimos en contacto con las más inmediatas, como la de genómica y ensayos clínicos, para poner en marcha iniciativas conjuntas”, argumenta Cristina.
En 2019, la Red Nacional de biobancos celebró su 10º aniversario y lo hizo a través de su Congreso Anual en Valencia, en el que fueron invitados además de todos los biobanqueros, representantes del Carlos III y asociaciones de pacientes. Como cuenta Cristina “fue una celebración importante, estamos muy contentos e ilusionados de que la Red funcione tan autónomamente”.
Banco de Tejidos de la Fundación Cien (BT-CIEN)
Uno de los 15 biobancos de cerebros que hay en España es el Biobanco de la Fundación CIEN (Centro de Investigación en Enfermedades Neurológicas), un biobanco un tanto peculiar conocido como el BT-CIEN. Está ubicado en las instalaciones del Centro de Alzheimer de la Fundación Reina Sofía (CAFRS) en Madrid. Un centro único en nuestro país, ya que entre sus instalaciones cuenta además con una Unidad de Investigación dedicada al estudio de la Enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. La Unidad de Investigación del Proyecto Alzheimer (UIPA) está gestionada por la Fundación CIEN, fundación pública que depende del Instituto de Salud Carlos III encargada de gestionar una red de investigación que reúne a los principales grupos que investigan en España las enfermedades neurodegenerativas (CIBERNED).
La misión fundamental del BT-CIEN es obtener, clasificar y almacenar a largo plazo muestras biológicas de pacientes con enfermedades neurológicas y también de personas sanas, sin patología neurológica. En este biobanco se desarrolla un programa de donación interno, dirigido a los pacientes del CAFRS y un programa de donación externo en el que participan donantes de diversas comunidades autónomas, principalmente de la Comunidad de Madrid. En el BT-CIEN se almacenan muestras de sangre, líquido cefalorraquídeo y otros líquidos obtenidos en vida, y tejido cerebral y otros tejidos de donantes post mórtem.
La Unidad de Investigación del Proyecto Alzheimer se puso en marcha, inicialmente, para hacer estudios con los pacientes del CAFRS. En la residencia, hay unos 200 pacientes y la mayoría entran en el programa de investigación y de donación de cerebros. El neuropatólogo y coordinador del BT-CIEN, Alberto Rábano, cuenta que inician el estudio de los pacientes cuando se instalan en la residencia y cada 6 meses toman nuevos datos, para ir viendo su evolución. “No es obligatorio que los residentes entren en el programa de investigación, pero lo hacen más del 95%. En cuanto a la donación de cerebros, que es completamente voluntaria por parte de la familia, el porcentaje baja, en torno al 60-70%. Sin embargo, hay personas que no han querido participar en el programa de seguimiento, pero al final donan el cerebro”, detalla.
El Proyecto Vallecas es otro de sus proyectos estrellas, se trata de un estudio longitudinal de más de 1.200 voluntarios por encima de 70 años que han ido analizándose cada año. Ya llevan 7 años con la investigación, su objetivo fundamental es ver cómo se convierten personas cognitivamente normales en personas con deterioro cognitivo ligero y cómo estas personas en algún momento pueden desarrollar Alzheimer.
Aunque no haya ningún tratamiento para esta enfermedad este estudio sirve, tal y como relata Alberto, “para saber en el momento que haya un tratamiento eficaz a qué población se le debe aplicar”.
Una persona con Alzheimer vive 9 años y medio aproximadamente desde que se le diagnostica la enfermedad, pero -continúa el neuropatólogo- “hemos tenido casos que han vivido hasta 25 años. El CAFRS se abrió en 2007 y todavía hay muchos pacientes que siguen ahí”.
Para Alberto, esta es un área un poco huérfana de la investigación actual. “Se investiga mucho en fases iniciales de la enfermedad, pero poco en fases finales. Para estos pacientes, hay una idea por parte de los investigadores de que no se puede hacer nada con ellos. En cambio, vemos que no todos se van deteriorando de la misma manera”.
Ese es el 20% del trabajo que se realiza en el biobanco (los casos del centro y el Proyecto Vallecas), el otro 80% son casos de donaciones de toda España y la aportación de muestras a diferentes grupos de investigación. Otra de las iniciativas en los que están trabajando y que les hace mucha ilusión, es con el zoo de Madrid. Conservan cerebros de animales como del mapache, la gacela o el orangután, “estudiamos sobre todo cerebros de animales muy viejos y es muy interesante”, afirma el coordinador del BT-CIEN.
En la Fundación CIEN disponen de un laboratorio de histología, donde se hacen los cortes y las tinciones del tejido cerebral, ese es el primer paso para hacer el diagnóstico. Según manifiesta Alberto, “en el funcionamiento del Banco de Cerebros, por un lado, es clave conservar el tejido y por otro, prepararlo y procesarlo para hacer el diagnóstico. El tejido si no tiene diagnóstico no sirve para nada y si no se ha conservado tampoco sirve para investigar”.
Desde hace muchos años la Fundación CIEN trabaja con voluntarios y Antonia es una de ellas, va un día a la semana y se encarga de realizar gestiones con los donantes activos. Alberto defiende que “esto es algo que nosotros hemos mantenido siempre a pesar de que en muchas instituciones públicas no quieren disponer de voluntarios porque les producen problemas, aquí tuvimos que pelearlos”.
Este biobanco también destaca porque fue el primer banco de cerebros que se certificó con la ISO 9001:2001. “Esta certificación la valoramos y cuidamos mucho. Primero se certificó el área de gestión de la Fundación CIEN y cuando se instaló el banco lo hicimos como una extensión”, resume. La última que han obtenido ha sido la adaptación a la norma ISO 9001:2015 y para demostrar que quieren seguir a la vanguardia de la tecnología y de la inteligencia artificial, les gustaría implantar un software para tener la trazabilidad total de las muestras.
Donaciones
Una vez recibida la información necesaria y resueltas todas las dudas con el personal del biobanco, lo único que hay que hacer para ser donante del BT-CIEN es firmar un consentimiento informado de donación. Cuando el donante no está capacitado para firmar el consentimiento informado, la firma la puede realizar el tutor o representante legal en su nombre.
En este caso, la firma del consentimiento informado implica que al donante le ha sido explicado el procedimiento de donación en su nivel de comprensión, que no ha manifestado oposición y, si está incapacitado, que nunca se opuso a este procedimiento mientras conservó sus facultades cognitivas intactas.
En todos los casos se solicitan los datos de una persona de contacto para asegurar una relación con el donante y su entorno a lo largo del tiempo hasta la realización efectiva de la donación de tejido. Asimismo, el biobanco garantiza la anonimización de las muestras de acuerdo con la Ley de Protección de Datos una vez realizada la donación.
La donación de muestras biológicas es informada, voluntaria y reversible, de forma que el donante (o representante legal) puede, en cualquier momento, retirar su consentimiento a la donación de muestras o tejido, comprometiéndose en tal caso el BT-CIEN a eliminar las muestras que conserve del caso, así como los datos personales y clínicos correspondientes.
Para que el tejido cerebral donado sea idóneo para investigación es necesario reducir todo lo posible el tiempo trascurrido entre el fallecimiento del donante y la conservación del tejido (intervalo post mórtem). Es preferible que este intervalo de tiempo sea inferior a 6 horas, aunque tejidos con intervalos post mórtem de 12 horas o más pueden ser útiles para determinadas técnicas de investigación.
Para lograr un intervalo post mórtem adecuado y al mismo tiempo evitar un trastorno adicional a la familia debido a un retraso en el procedimiento de extracción, es importante que el fallecimiento se comunique inmediatamente al BT-CIEN a través de su teléfono de 24 horas.
Cuando el personal del BT-CIEN recibe la comunicación del fallecimiento se pone ipso facto en marcha el protocolo de traslado del cuerpo del donante al Centro Alzheimer, donde se realiza la extracción. En todos los casos, el traslado lo realiza una empresa funeraria, y el BT-CIEN se hace cargo de los gastos del mismo.
“Nosotros tenemos cerca de 800 donantes activos en este momento. Luego la donación se puede producir o no”, señala el coordinador del BT-CIEN. Si de manera repentina, es decir, justo cuando se produce la muerte, la familia desea hacer una donación del tejido, hay unas instrucciones muy claras de que disponen de un teléfono 24 horas al que tienen que llamar. Una vez que se produce la donación, les pasan un cuestionario en el momento para saber de qué tipo de patologías se trata y después -continúa Alberto- “les enviamos una carta de agradecimiento y ya les pedimos toda la información clínica que tengan. Esta parte es muy importante, el tener todos los datos posibles previos. Lo ideal sería tener tanta información de todos los donantes como tenemos de los residentes, pero tampoco tenemos infraestructura para ello”.
Extracciones y almacenamiento
En la sala de autopsias es donde empieza todo el trabajo del biobanco, ahí es donde se realizan las extracciones. “El cuerpo viene aquí y se hace la extracción porque luego el proceso tiene que hacerse inmediatamente después”, señala Alberto. En el BT-CIEN tienen un equipo de técnicos que está alerta las 24 horas para realizar esta actividad. “Queremos que el tiempo que transcurra del fallecimiento y la conservación del tejido sea mínimo, eso es clave para que el tejido tenga calidad y se conserven bien las moléculas”, confiesa Rábano. Su intervalo ahora mismo está en una media de 4,30-5h.
En esta habitación realizan aproximadamente 90 extracciones a lo largo del año, según Alberto “con ese volumen lo tenemos controlado”. Y entre las patologías de los donantes encuentran mayoritariamente el Alzheimer, “de Parkinson se dona menos y de Esclerosis Múltiple se dona muy poco”, analiza.
El coordinador del BT-CIEN destaca que la diferencia principal entre un cerebro sano y otro con Alzheimer está en la corteza cerebral, el cerebro con Alzheimer es atrófico. Y en cuanto al tamaño del cerebro, dice que “es proporcional a la longitud corporal. De manera que en España el tamaño de los cerebros de las mujeres es más pequeño que el de los hombres, pero en Holanda por ejemplo no”.
El proceso de extracción es equivalente a una autopsia clínica neuropatológica y dura unos 40 minutos. Tal y como detalla Rábano, “consiste en la apertura del cráneo. Una vez que se ha abierto y separado del cuero cabelludo, se procede a la retirada cuidadosa del cerebro. Después de la extracción, el cráneo y el cuero cabelludo quedan en su posición normal y la sutura de la piel, en la parte posterior de la cabeza, es apenas visible”. Además, señala que todo este procedimiento es realizado por personal especializado con total respeto al cadáver y al tejido.
Tras la extracción se pasa a la sala de tallado que es donde se maneja el tejido fresco. Lo primero que se hace es dividir el cerebro en dos mitades, “la mitad derecha siempre la congelamos en lonchas y en un líquido especial para hacer una congelación de calidad, y la mitad izquierda se fija en formol”, especifica. Con el tejido fijado hacen el tallado: “es un protocolo establecido y regular para sacar bloques, esos bloques se convierten en bloques de parafina y eso es lo que se corta y se hacen tinciones”, explica Alberto. Y continúa “este diagnóstico neurológico será el diagnóstico definitivo del donante, que pueden confirmar o no el diagnóstico previo del sujeto, y que será utilizado en el futuro como referencia para el uso del tejido en investigación”. La conservación se realiza mediante congelación, “al final todo el tejido queda almacenado a largo plazo en una sala de congeladores”, narra. Esta habitación de tallado también se utiliza con el tejido congelado cuando tienen que tomar muestras para los investigadores. Este proceso se realiza dentro de una cabina de bioseguridad.
La estancia que utilizan de almacenamiento está repleta de botes que contienen cerebros, todos y cada uno de ellos perfectamente identificados. Además, cuenta con 5 congeladores y tienen otros 4 en otra sala, “tenemos un problema de espacio, estamos empezando a descongelar áreas que parece que nunca se van a utilizar para hacer hueco”, lamenta Alberto. “Nadie sabe cuánto tiempo puede permanecer un cerebro congelado”. De hecho, una de las tareas importantes que tiene la RNBB es encontrar variables que les indiquen cuándo un tejido ya no sirve.
¿Por qué se congela solo la parte derecha?
Según cuenta el experto neuropatólogo, la mayoría tenemos dominancia cerebral izquierda, incluso los zurdos, “en realidad todas las funciones cerebrales están distribuidas, pero hay un predominio izquierdo, por lo que la parte izquierda del cerebro es más expresiva clínicamente. Alguien puede tener un tumor en el lado derecho y darse cuenta más tarde, en el lado izquierdo enseguida hay síntomas”.
Además, el coordinador del BT-CIEN explica que esta estrategia no es un caso aislado de este biobanco, sino que en todos los bancos del mundo se realiza este proceso “estudiamos para neuropatología la parte izquierda y congelamos la derecha”, concluye.
Carmen Mª Tornero Fernández
